JACS | 如何通过虚拟筛选得到“新冠病原体克星”——SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂

77相比，衍生物学4集中于了S1和S2小刀，但未延伸至S1′或S3。在SPR生物学仪器试验所相片与 Mpro 呈超生物学化学计量混合(KD> 200 μM)，50 μM时对蛋白质内质活性无影响。普于对酶的视觉统计分析，我们其设计了生物学化学方式也，可以涵盖相片极性相互关键作用的关键特征，也有可能将发育载体装进S1′和S2小刀。

在SPR生物学仪器实验者中所21个相片所列现成口服一般来说混合，其中所5个在50 μM时也抑止了 Mpro 活性。对于两项试验所验证的5次匹配，通过SPR生物学仪器精确测量测量的KD参数全域为7.2-79 μM。衍生物学5在蛋白质内质试验所的IC50为20 μM，在SPR试验所的KD为7.2 μM。

结果（三）：结构指导的药剂最优化

衍生物学1和3都有的支架命中所最优化是由这些与 Mpro 混合的药剂的生物学化学性质指导的。由于它们携手的丙级内酰丙酸支架与活性普因座所列现成极好的氢键互补性，因此保持了这种生物学化学类型。

在几个循环中所；也统地探索了S1和S2小刀的转变，以确认替换普的最佳复合。在S2小刀中所，从衍生物学3的法螺环类似物中所断定成了最佳的替换普（衍生物学14和15）。与虚拟配对相比，衍生物学3的法螺-噻唑普部分与S1小刀中所的吡啶（衍生物学13）混合并不能增加打滚。但有机生物学化学支持了该药剂的预期混合方式也。S1和S2小刀中所的最佳替换普通过内部合成拆分到单个生物学化学续作中所，导致药剂打滚和亲和力的协同优化。

衍生物学16和17的IC50参数并列0.46和0.33 μM，对 Mpro 也所列现成高亲和力（KD参数并列0.14和0.15 μM）。

蛋白质试验和体内药代物理性质统计分析中所的免疫关键作用

在SARS-CoV-2病原体感染蛋白质中所口碑了衍生物学16、17和19的 免疫关键作用。三种衍生物学对蛋白质病因震荡(CPE)所列现成口服一般来说抑止 EC50参数为1.7、1.6和0.077 μM，在Vero E6蛋白质中所最高测试分子结构量下无明显蛋白质致癌性（50%蛋白质致癌性分子结构量，CC50> 20 μM）。还在产量增加试验所表明了免疫活性，该试验用于RT-qPCR风险评估了衍生物学对病原体镜像的抑止活性。在这些实验者中所，衍生物学16、17和19抑止SARS-CoV-2病原体镜像的EC50参数并列1.0、0.9和0.044 μM。

为了进一步风险评估衍生物学19作为 广谱冠状病原体药剂开发新交汇点的发展前景，我们将该药剂与29个已刊文的 Mpro 活性普因座突变体和SARS-CoV-1和MERS-CoV突变体生物学化学性质的同源建模来进行了计算入轨。在所有预期的酶中所之外保持了衍生物学19的混合方式也，这所列明我们的药剂对其他冠状病原体不具备活性。与我们的计算建模相符，衍生物学19也抑止SARS-CoV-1（EC50 = 0.39 μM，Vero E6蛋白质）和MERS-CoV（EC50 = 0.20 μM，Huh7蛋白质）的蛋白质病因震荡。

衍生物学19的体内ADME性质也所列现较佳，在人肝微粒体存在和人血浆中所血浆蛋白质内混合的意味着代谢稳定性较佳。与在蛋白质中所的抗病原体免疫关键作用相符，衍生物学19在Caco-2蛋白质试验所不具备高通透性，未观察到外排关键作用。

02

阐释

首先，对多样和集中所的配对文戈来进行分子结构入轨，断定成8种 M pro 药剂，其中所5种的预期混合方式也给与有机生物学化学表明； 其次，通过生物学化学性质和在数十亿虚拟世界衍生物学中所的侦查，实现了有效的逐先导最优化，给与了三个续作的非阳离子药剂；

最后，关键因素大环境的先导物在 Mpro 蛋白质内质试验所不具备纳路易斯IC 50 参数，较佳的体内ADME功用，并在蛋白质试验所显示成对几种冠状病原体的抗病原体免疫关键作用。

供参考：

Luttens A, Gullberg H, Abdurakhmanov E, Vo DD, Akaberi D, Talibov VO, Nekhotiaeva N, Vangeel L, De Jonghe S, Jochmans D, Krambrich J, Tas A, Lundgren B, Gravenfors Y, Craig AJ, Atilaw Y, Sandström A, Moodie LWK, Lundkvist Å, van Hemert MJ, Neyts J, Lennerstrand J, Kihlberg J, Sandberg K, Danielson UH, Carlsson J. Ultralarge Virtual Screening Identifies SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors with Broad-Spectrum Activity against Coronaviruses. J Am Chem Soc. 2022 Feb 23;144(7):2905-2920. doi: 10.1021/jacs.1c08402. Epub 2022 Feb 10. PMID: 35142215; PMCID: PMC8848513.

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