大肠肠癌免疫治疗学术前沿｜孜孜不倦，大肠/大肠食管结合部癌研究进展

样本特于示为n（%）。重大事件还包括从外科切除第1天至开始早先外科切除日或最后一次给药剂后28天引发的重大事件，以时所引发者为准。应用以MedDRA（v. 22.1）对连带重大事件完成编码。

*最晚停药剂日期内致使研究外科切除取消[一种或多种本品转用，即纳武利成之霉素、双盲、奥沙利钯、卡培他滨或S-1]的若有连带重大事件。

†致使一种或多种本品[即纳武利成之霉素、双盲、奥沙利钯、卡培他滨或S-1]推迟给药剂或减量的若有连带重大事件。

领域专家点评

对于HER2形容词、不作外科切除的更早或膀胱癌G/GEJ腺癌在过去十年来的中路标准外科切除局限于双药剂治疗，随着CheckMate-649次测试的成功，PD-1抑制纳武利成之霉素在美国和中会国先后获批用以中路肺炎外科切除适应症，肺炎中路外科切除再一开始迈入免疫系统外科切除时代。日前，针对亚洲特别是东亚许多人更早肺炎中路免疫系统外科切除ATTRACTION-4在3期次测试中会也达致主要往南，在中会期研究中会纳武利成之霉素倡议治疗特别是在拉长了中会位PFS（10.45个翌年对8.34个翌年），拢核病实质性或生还可能会特别是在降高32%。最主要的是，Kaplan-Meier曲终点站的分离是持续的，这说明了纳武利成之霉素不具持久的益处。

该研究在终于研究中会中会位OS没有分析方法关联，其中会治疗两组中会位OS（17.15个翌年）为更早肺炎治疗迄今为止最好样本，造成该拢果的原因不太可能是后终点站的外科切除正因如此了中路外科切除的总穴居期预见差距。ATTRACTION-4次测试中会有66%病患者做了后终点站外科切除，治疗两组后终点站择一择免疫系统外科切除的病患者分之二27%，提示治疗实质性后后终点站免疫系统外科切除能助长总穴居期的拉长。此外ATTRACTION-4次测试里治疗建议（SOX/CAPOX）的择一择不太可能更加较难亚洲许多人，与正因如此研究（CheckMate-649、KEYNOTE-062）相对于，不管是在OS还是PFS上，相符合两组都有更加长的预见整整。

此外我们还可以看不到ATTRACTION-4次测试PFS亚两组研究中会，PD-L1特于达阳性病患者的预见反而没有特于达形容词病患者值得注意（HR 0.80对0.67），并且与其他研究不一样的是ATTRACTION-4次测试改用的是PD-L1 TPS总分，而现今针对肾脏鳞状类似于的还是以先导阳性总分（CPS）为主。

总的来说，纳武利成之霉素倡议SOX或CAPOX治疗建议不太可能带入亚洲HER2形容词、不作外科切除的更早或膀胱癌G/GEJ腺癌病患者的中路外科切除一新择一择。

医学研究2

Published Online First February 1, 2022

PD-1抑制替普斯陶玉霉素倡议SOX建议用以暂时性更早G/GEJ腺腺癌的一新主要用途外科切除：一项单臂2期次测试的中会期拢果

【或多或少】肺炎D2根治术+主要用途治疗是G/GEJ腺癌的主要外科切除建议。然而，行规范化外科切除后G/GEJ腺癌病患者的病因仍然存在关联。一新主要用途外科切除不具突造出的技术的发展效益，近年来，鳞状免疫系统外科切除在改善G/GEJ腺癌病患者病因各个方面的特于现突造出。

布3 研究所设计

【拢果】合共划定21事例病患者，所有病患者大多顺利完成外科切除。21事例病患者中会13事例（61.9%）外科切除后达致MPR，21事例病患者中会5事例（23.8%）鳞状完全消除。而21事例病患者中会有2事例（9.5%）被审核为拢核病实质性。肺炎和胃食管拢合部腺癌MPR（TRG=0和1）的关联无分析方法意义（6/11对7/10，P=0.525）（布4）。

21事例病患者中会有11事例（52.4%）引发连带重大事件（AEs），其中会仅有2事例引发III-IV级AEs（9.5%）。最类似于的3种连带重大事件是心血管拢核病、白终点站粒体减小和骨髓抑制；其他AEs如特于3附注。

外科切除在此之后达致MPR的病患者CD3+、CD4+免疫系统终点站粒体计数和TNF-α的变异特别是在极很高尚未达致MPR的病患者（CD3+，P=0.044；CD4+，P=0.042；TNF-α，P=0.048）（布5）。此外，该研究建立了由年龄、Hb和TNF-α两组合成的MPR数据研究特终点站布，其AUC为0.890（布6）；c指数为0.885。布7展览品第4事例病患者一新主要用途免疫系统外科切除-治疗后鳞状的巨大变化。

布4 MPR和TRG

（a）全部病患者的MPR；（b）全部病患者的鳞状cm较弧巨大变化的绝对值；（c）G/GEJ腺癌的鳞状cm较弧巨大变化的绝对值。

特于3 所有病患者外科切除系统性连带重大事件（n=21）

布5 外科切除在此之后免疫系统基准巨大变化与达致MPR的关连

布6 数据研究特终点站布的AUC

布7 第4事例病患者一新主要用途免疫系统外科切除-治疗后的巨大变化

（a）腹部CT；（b）HE染色；（c）胃镜检查。第4事例病患者是一事例50岁的异性恋，cT4aN1M0肺炎，已做SOX+替普斯陶玉霉素外科切除3个周期。然后行D2根治术并达致病因完全消除（pCR）。

【论点】PD-1抑制替普斯陶玉霉素倡议SOX用以一新主要用途外科切除G/GEJ腺癌病患者不具巨大的技术的发展潜能，且尚未增加外科切除系统性连带重大事件。该数据研究特终点站布可以帮助医学工作者更加准确地技术的发展此建议并探索改善的方法有。

领域专家点评

与日韩等其他国家相对于，我国暂时性更早肺炎比事例更加极高，远期穴居赴援较高，切除外科切除是暂时性更早G/GEJ腺癌的主要外科切除手段，而术前一新主要用途外科切除因其不具鳞状降期，提极高R0外科切除赴援，降高所在位置移转到可能会和术后复发等占优势，极其受到关注。

RESOLVE研究开创了SOX双药剂建议在肺炎白石切除期外科切除的地位，一新主要用途治疗的完全病因消除赴援约为10%。基于更早肺炎中会免疫系统外科切除的占优势，PD-1抑制倡议治疗本品开始从更早向白石切除期外科切除逐步推进。多项小样本医学研究不太可能显现免疫系统倡议治疗建议在一新主要用途肺炎外科切除上取得了较好的拢果，MPR赴援在22%-42%之间，pCR赴援在10%-25%之间。本研究替普斯陶玉霉素倡议SOX建议在MPR赴援达致了61.9%，可以说是达致了一新的极高度，而pCR赴援正因如此特于现极好达致了23.8%。在安全性各个方面替普斯陶玉霉素依旧展现造出了其安全性极好的占优势，没有造浮现外科切除系统性的切除延迟或生还。对于一新主要用途外科切除我们特别注重安全性和耐受性，本研究没有增加AEs可能会，在医学技术的发展中会保证了用药剂安全性和病患者依从性。病患者中会有2事例（9.5%）被审核为拢核病实质性，此次研究没有R0外科切除赴援的拢果报道，在医学中会外科医生也相当关注R0外科切除赴援的提升，期待该次测试在之后的研究中会R0外科切除赴援能有所展现。

总的来说，该次测试展现了替普斯陶玉霉素倡议外科切除在暂时性更早G/GEJ腺腺癌白石切除期外科切除中会的技术的发展脆弱性，但以缩瘤效果数据研究穴居预见仍需谨慎，较极高的MPR赴援到底能转化为长时间穴居预见，有待长时间随访的拢果证实，数据研究性特终点站布也可以帮助医学研究在一新主要用途外科切除病患者分层筛择一各个方面探索造出一新的思路。

医学研究3

IF：7.37

Published Online First September 1, 2021

插入缺失（indel）赴援是与做纳武利成之霉素外科切除的肺炎病患者医学第一集系统性的鳞状突变负担（TMB）的特别强调基准

【或多或少】该研究旨在阐释做纳武利成之霉素外科切除的肺炎病患者TMB和indel赴援的医学意义。

【方法有】合共划定105事例做纳武利成之霉素外科切除的更早肺炎病患者。indel赴援定义为indel分之二TMB的比事例。

【拢果】病患者中会位年龄为58岁（32~78岁），65事例（61.9%）为异性恋（特于4）。与TMB≤18.03/Mb的病患者相对于，TMB>18.03/Mb的病患者特于现造出更加好的PFS和OS（布8）。与高indel赴援的病患者（≤40%）相对于，极高indel赴援病患者（>40%）的PFS和OS（P值分别为0.009和0.007）特别是在更加极高（布9）。在TMB>18.03/Mb亚两组中会，极高indel赴援与极好的PFS和OS特别是在系统性（PFS和OS分别P18.03/Mb且indel赴援>40%。TMB≥18.03/Mb，indel赴援>40%与特别是在更加好的PFS[危险比（HR）0.07，P=0.012]和OS（危险比0.09，P=0.023）独立系统性（特于5）。

【论点】应先导顾虑TMB和indel赴援以更加好地数据研究纳武利成之霉素外科切除肺炎病患者的穴居第一集。该注意到格外在尚未来的研究中会全面验证。

特于4 病患者的医学特征

样本为中会位数（范白石）或事例数（百分比）

ECOG：美国东部鳞状协作两组；PS：体能训练平衡状态总分；NLR：中会性白血球淋巴终点站粒体比；TTP：至实质性的整整；dMMR：错配修复瑕疵；CPS：先导阳性总分；EBV：EBHIV

a．101事例有两拢核分类详细资料的病患者；

b．104事例有弧可用NLR值的病患者；

c．88事例检验PD-L1特于达的病患者；

d．99事例检验EBV平衡状态的病患者。

布8 并不相同TMB水平病患者的穴居第一集

布9 并不相同indel赴援水平病患者的穴居第一集

布10 并不相同TMB前提并不相同indel赴援水平病患者的穴居第一集

特于5 与PFS和OS有关的因素

HR，可能会比；CI，可信区间；ECOG，美国东部鳞状协作两组；PS，体能训练平衡状态总分；NLR，中会性白血球淋巴终点站粒体比；TTP，至实质性的整整；CPS，先导阳性总分；EBV，EBHIV；TMB，鳞状突变负担；indel，插入和缺失

领域专家点评

ATTRACTION-2研究中会亚洲肺炎病患者的研究取得阳性拢果，使纳武利成之霉素带入当今世界首个获批用以外科切除治疗乙型肝炎的不作外科切除更早或膀胱癌肺炎免疫系统外科切除本品，赴援先开创了免疫系统外科切除在肺炎一环及后终点站的基础性。现今关于肺炎外科切除的微生物多种类型也是研究的重点，该研究顾虑到indel是TMB的一个特别强调基准，并且在在此之后的研究中会注意到在黑色素瘤、胆管腺癌、非小终点站粒体肺腺癌等鳞状中会indel负担不太可能与免疫系统均会抑制（ICIs）外科切除病患者更加好的医学拢果有关，因此阐释了indel赴援与TMB在纳武利成之霉素一环及后终点站外科切除肺炎病患者的医学意义，概述极高TMB（TMB>18.03/Mb）病患者的极好穴居拢果，并且较极高的indel负担与极好的PFS和OS系统性，因此indel负担也可以作为极好病因的数据研究基准。多变量Cox比事例研究揭示，在一环及以上病患者应用以纳武利成之霉素时，TMB>18.03/Mb，indel赴援>40%与极好的PFS和OS独立系统性。

并且，该研究也注意到了与既往研究并不相同的地方，此前有报道称弥漫型两拢核鳞状的TMB很高肠型两拢核鳞状，而该研究弥漫型两拢核病患者的比事例在那些不具更加极高indel赴援的病患者中会不一定更加极高，因此TMB和/或indel赴援与两拢核分类之间的关连并不需要全面研究。

本研究虽然提示TMB和indel赴援可作为纳武利成之霉素一环及后终点站外科切除肺炎的微生物多种类型，但仍存在一定的不足。在极高TMB病患者中会，与高indel赴援两组相对于，极高indel赴援两组特于现造出绝佳的PFS（尚未达致对1.81个翌年）和OS（35.4个翌年对3.48个翌年），但在高TMB病患者中会，极高indel赴援两组和高indel赴援两组的PFS和OS关联不大，揭示该基准不能像涡轮机等位基因阳性对于酪氨酸激酶抑制（TKI）外科切除那样的数据研究效益，其他免疫系统外科切除数据研究基准CPS、EBV等也面临正因如此的问题，这使得免疫系统外科切除没有像类似物外科切除那样高效率，正因如此TMB与indel赴援过渡到合适的临界点（cut-off值）都还并不需要更加多的工作。

我们也注意到在极高TMB及极高indel赴援的6名病患者中会，5名病患者都是dMMR病患者，只有一事例病患者是MMR正常，到底显然MMR与TMB及indel极高度系统性，并且顾虑到检验费用，到底对病患者只检验MMR平衡状态是价格比更加极高的择一择也并不需要完成更加全面的研究。总的来说TMB和indel赴援应倡议顾虑，以更加好地数据研究做纳武利成之霉素外科切除的肺炎病患者的穴居拢果。

参考史料

1、 Kang YK, Chen LT, Ryu MH, et al. Nivolumabplus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):234-247.

3、 Kim HD, Ryu MH, Park YS, et al. Insertion-deletion rate is a qualitative aspect of the tumor mutation burden associated with the clinical outcomes of gastric cancer patients treated with nivolumab. Gastric Cancer. 2022 Jan;25(1):226-234.

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